במשך 5 שנים, קדנציה אחת, כיהן אורי לופוליאנסקי כראש עיריית ירושלים. הוא הגיע לתפקיד זה אחרי שביצע שורה של תפקידים בעירייה, ביניהם ממונה על תיק שירות משפחה וקהילה, יו"ר ועדת התכנון והבניה, ממלא מקום ראש העיר, וכן בין השנים 1993-2003 הוא היה סגן ראש העיר.
את הקדנציה כראש עיר, החל בשנת 2003, עם עזיבתו של אהוד אולמרט את תפקיד ראש עיריית ירושלים לטובת תפקיד שר בממשלה של אריאל שרון. אורי לופוליאנסקי כיהן בתפקיד במשך 5 שנים, עד שהחליט לפרוש. בתחילה הוא היה ראש עיר זמני, ובבחירות שנערכו בשנת 2003, הוא ניצח את ניר ברקת, מי שלימים הפך להיות ראש העיר בעצמו.
במהלך כהונתו, הוא נאלץ להתמודד עם שורה של אירועים, בין היתר פיגועי טרור שהיו חלק מהאינתיפאדה השנייה, הפגנות פוליטיות סוערות בזמן תוכנית ההתנתקות, דרישות ולחצים מתוך הקהל שלו (הציבור החרדי) אל מול לחצים ודרישות של כלל הציבור, למשל, בכל מה שקשור למצעד הגאווה בעיר. על כל זה יש להוסיף, שלופולינאסקי, היה שרוי בלחצים גם כתוצאה מהשתתפות בטקסי זיכרון לבנימין זאב הרצל, פיתוח שירותי קבורה לחסרי דת, וכן עמדות פשרניות בנושאי דת ומדינה, ביחס למה שהציבור שלו ציפה ממנו.
צריך לזכור, על כל זה, ירושלים איננה עוד עיר בישראל, מדובר בבירת ישראל, עם משמעויות דתיות והיסטוריות, עיר אליה מופנות עיניי כל העולם. אין ספק שמדובר במשהו מאוד לא פשוט וקל.
עם פרישתו מהתפקיד, חזר אורי לופוליאנסקי לארגון יד שרה אותו הוא הקים בשנות השבעים, והפך לשם דבר בציבוריות הישראלית. אומנם תפקידו נחשב כיום יותר סמלי, ובכל זאת הוא עוזר להתרים כסף לארגון וכן הוא עוזר לארגון להמשיך ולהתפשט ברחבי הארץ ולעזור לאנשים אשר זקוקים לציוד רפואי מכל סוג שהוא ואינם יכולים לרכוש אותו בעצמם.
אין ספק שאורי לופוליאנסקי ייזכר כראש עיר מתון מאוד, אשר הוריד באחת את מפלס החרדה שהיה קיים בקרב ירושלמים רבים אשר חששו מהשינוי שהוא עלול ליצור, בזכות אישיותו והדרך בה נקט.